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REVISTA110

ENSXXI Nº 113
ENERO - FEBRERO 2024

Por: ANTONIO ZAPATERO GAVIRIA
Jefe de Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario de Fuenlabrada
Profesor Titular Universidad Rey Juan Carlos
Ex Viceconsejero de Salud Pública y Plan COVID-19 de Madrid


Antonio Zapatero Gaviria es doctor en Medicina Interna, ex director del Hospital de Campaña de IFEMA para el coronavirus y presidente de la Federación de Asociaciones Científico-Médicas de España (FACME). Fue Viceconsejero de Salud Pública y Plan Covid-19 de la Comunidad de Madrid. Actualmente es Jefe de Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario de Fuenlabrada. Cuenta con 85 publicaciones en revistas internacionales, 116 en revistas nacionales, 83 comunicaciones en congresos internacionales y 365 en nacionales.

Cuando tengan este número de la revista en sus manos habrán pasado más de tres años desde la aparición del primer caso de infección en un humano por un nuevo coronavirus en la ciudad de Wuhan, en la provincia de Hubei en China, que se denominó SARS-COV-2. Uno de los temas que ha generado más polémica, con muchas páginas escritas, es la cuestión sobre el origen de este nuevo virus.

¿Qué son los coronavirus?
Los coronavirus (CoVs) son un grupo grande de virus que infectan habitualmente el tracto respiratorio superior de humanos y que producen un cuadro clínico habitual de catarro, similar a la gripe, de aparición predominante en la época invernal. Su nombre se debe a los picos (spikes), que son las proyecciones de las proteínas de su cápsula, que aparecen en su superficie y les da un aspecto que recuerda a la corona solar. Estos spikes son los que utiliza el virus para unirse a la célula del aparato respiratorio e infectarla.

“No se ha podido demostrar mediante diferentes estudios, incluyendo la detección de anticuerpos, que los pangolines hayan podido ser el huésped intermediario”

Todos los coronavirus tienen origen zoonótico, es decir, infectan diferentes especies de animales, donde les produce infección respiratoria y también intestinal. Hay cuatro géneros de CoVs: alfa, beta, gamma y delta. Alfa y beta infectan a varios mamíferos como murciélagos, ganado vacuno, animales domésticos y a humanos. Las variantes gamma y delta infectan más frecuentemente a las aves y menos a algunos mamíferos. La primera vez que se identificó el CoVs como responsable de una infección respiratoria fue en 1937, afectando a aves de corral con un efecto devastador. En 1965 se evidenció que los CoVs eran responsables de aproximadamente entre el 15-30% de los cuadros de catarro común en humanos. El primer aviso en relación con sintomatología más grave de esta infección lo tuvimos en 2002 con la aparición en la ciudad de Guangdong, en el sur de China, y posteriormente hasta en veintiocho países más, con unos 8.000 pacientes infectados por el llamado entonces SARS-CoV, haciendo referencia las iniciales de SARS al síndrome de distress respiratorio con mucha mayor gravedad que produjo esta variante, con una mortalidad en torno al 10%. Diez años después, en 2012, surge otro brote pandémico en Oriente Medio, fundamentalmente en Arabia Saudí, que se denominó MERS-CoV, que afecto a unas 2.500 personas. Las siglas MERS se corresponden con Síndrome Respiratorio de Oriente Medio, en inglés. Aproximadamente el 35% de los pacientes notificados a la OMS fallecieron. En este último caso, en Arabia Saudí, se comprobó que aproximadamente el 80% de los casos de infección en seres humanos fueron consecuencia de un contacto directo o indirecto con dromedarios infectados o con personas infectadas, siendo estas últimas la mayor parte trabajadores sanitarios. En el caso del MERS era necesario un contacto estrecho y próximo con el infectado, a diferencia de lo que ha ocurrido con el SARS-COV2. Estos dos coronavirus (SARS-CoV y MERS-CoV) son del género beta, genéticamente diferentes entre sí.
Ya habíamos recibido por tanto dos serios avisos.

Noviembre de 2019
A finales del mes de noviembre de 2019 cerca del mercado de pescado de Wuhan, en la provincia de Hubei, también en China, se describe el primer caso de neumonía por un nuevo CoV, también del genero beta, que inicialmente fue designado 2019-nCoV por los investigadores chinos y que el 11 de febrero de 2020 fue renombrado como SARS-CoV-2 y a la enfermedad se llamó COVID-19.
Como hemos comentado previamente todos los CoVs que afectan al ser humano tienen su origen en diferentes animales y la mayor parte de ellos en murciélagos, que a su vez pueden infectar a animales domésticos y desde ahí infectar al hombre.
Por tanto los murciélagos se consideran el huésped natural y principal reservorio. En el caso del SARS-CoV el murciélago en herradura es el principal origen y el animal intermediario la civeta. Esto se ha demostrado mediante la presencia de anticuerpos en estos animales. En el caso del MERS ya hemos comentado el papel de los dromedarios como huésped y en este caso los murciélagos eran de la familia Pipistrellus.
El COVID-19 se trasmite a humanos desde animales infectados y después tiene una trasmisión fácil, muy contagiosa, a través de aerosoles de un contagiado a las personas que estén próximas o hayan compartido espacios comunes, especialmente espacios cerrados o mal ventilados.

“En el mes de mayo de 2021, dieciocho de los más reputados virólogos a nivel mundial solicitaron una ‘auténtica investigación’ para determinar el posible origen artificial del coronavirus SARS-CoV-2”

El primer genoma del COVID-19 se comparó con el coronavirus del murciélago y se vio que tenía una secuencia que era idéntica en un 96,2%, que es mucho, pero no es el 100% y esto es muy importante y traerá consecuencias, como luego veremos. Además, hasta la fecha no se ha señalado con claridad cual pudo ser el animal intermediario. Durante tiempo se mantuvo como posible responsable al pangolín.
El pangolín es un género de mamíferos folídotos de la familia Manidae, conocidos vulgarmente como pangolines. Tienen grandes escamas, que cubren la mayor parte de su cuerpo. Se encuentran en las zonas tropicales de Asia y de África.
Los pangolines asiáticos se caracterizan por tener pabellones auditivos externos y escamas debajo de la cola. Su nombre proviene del vocablo malayo pengguling, que se traduce por "rodillo".
No se ha podido demostrar mediante diferentes estudios, incluyendo la detección de anticuerpos, que esta especie haya podido ser el huésped intermediario.

Laboratorio Nacional de Bioseguridad en el Parque Científico de Zhenjiang dentro del Instituto de Virología de Wuhan
El Instituto fue fundado en 1956 como el Laboratorio de Microbiología de Wuhan bajo la Academia de Ciencias de China (CAS, por sus siglas en inglés). En 1961 se convirtió en el Instituto de Microbiología del Sur de China y en 1962 pasó a llamarse Instituto de Microbiología de Wuhan. En 1970 se convirtió en el Instituto de Microbiología de la provincia de Hubei cuando la Comisión de Ciencia y Tecnología de Hubei se hizo cargo de la administración. En 2015 se abrió el primer laboratorio de bioseguridad de nivel 4 (el más alto existente, solo hay cincuenta laboratorios con este nivel de seguridad en el mundo) en China continental en este instituto.
En febrero de 2020 el equipo dirigido por la profesora Shi Zhengli en el Instituto fue el primero en identificar, analizar y nombrar la secuencia genética del nuevo coronavirus.
Esta coincidencia de la coexistencia en la misma ciudad de la detección de los primeros casos de infección en humanos y de la presencia de este laboratorio virológico de alta seguridad, ha dado lugar a que algunos autores, cada vez más, junto con el hecho de que el genoma viral no coincide al 100% con el coronavirus del murciélago como hemos comentado previamente y el no haber podido identificar qué animal pudo ser el huésped intermediario, hayan señalado que el origen de la pandemia hubiera podido ser un “escape” dentro de las normas estrictas de seguridad que rigen estas instituciones.
En qué se basan estos autores:
• Este tipo de instalaciones trabajan con patógenos peligrosos que no cuentan con vacunas ni tratamientos disponibles.
• Investigan animales, como murciélagos, y virus con potencial de convertirse en futuras pandemias.
• En estos centros suele aplicarse una técnica de investigación que lleva tiempo preocupando a parte de la comunidad científica.
• Se trata de la ganancia de función, una técnica que consiste en modificar funciones mediante la gestión inversa de un virus para estudiarlo a fondo. La ganancia de función incrementa las habilidades del patógeno, así como su transmisibilidad, letalidad o habilidad para superar una respuesta inmune o vacunas y medicamentos y pueden crea nuevos patógenos, que no existen en la naturaleza, y que presentan un riesgo de crear nuevas enfermedades ya sea accidental o deliberadamente.
Estos estudios llevados a cabo en este laboratorio, buscaban prevenir futuras pandemias y servir de base para posibles tratamientos, pero generaron mucha polémica entre la comunidad científica, alertando del peligro de crear amenazas víricas en laboratorios, algo que previamente no existía de forma natural.
Esta investigación, realizada en 2015 por un grupo multinacional en el que participaban al menos quince científicos, algunos extranjeros, que trabajaban en el Instituto de Wuhan, dio lugar a una nueva versión del virus a partir de dos coronavirus diferentes, lo que se conoce como un virus quimera. El resultado podría haber sido una versión más peligrosa del virus con el potencial riesgo que puede conllevar.
El estudio fue publicado en la revista Nature. Entre los investigadores se encontraba la anteriormente citada profesora Shi Zhengli, conocida como la "batwoman de China" por su trabajo de campo con murciélagos para predecir y prevenir nuevos brotes de coronavirus.

“El profesor Michael Worobey señala que fueron capaces de extraer de manera fiable las coordenadas de latitud y longitud de 155 casos de los primeros 179 casos que hubo en Wuhan. La mayoría estaban agrupados en el centro de Wuhan, cerca de la orilla oeste del río Yangtze, con una alta densidad de casos cerca y alrededor del mercado de Huanan”

Para añadir más confusión el Wall Street Journal publicó en mayo de 2021 que tres investigadores del Instituto de Virología de Wuhan enfermaron en noviembre de 2019 y tuvieron síntomas similares a los del covid-19, poco antes de que estallara la pandemia, lo que siembra de nuevo dudas sobre la procedencia de ese mortífero virus.
En ese mismo mes de mayo de 2021, dieciocho de los más reputados virólogos a nivel mundial solicitaron una "investigación auténtica" para determinar el posible origen artificial del coronavirus SARS-CoV-2. A través de una carta en la prestigiosa revista científica Science, pedían que se investigara su origen, pues no descartaban que no fuese casual y en la carta afirmaban: “Las teorías de la liberación accidental desde un laboratorio y de la propagación zoonótica siguen siendo viables".
Entre los firmantes del documento destacada Ralph Baric, toda una eminencia de la Universidad de Carolina del Norte. Baric había sido uno de los investigadores que trabajó con Shi Zhelgli.
Hay situaciones previas de incidentes con “escapes” de virus de laboratorio, incluso con el SARS-CoV en 2004 que dio lugar a alguna cadena de transmisión transitoria. Un caso más conocido fue el del virus de Marburg, ciudad alemana. Este virus produce una enfermedad hemorrágica, similar al Ébola y los casos se limitan a África pero en 1965 trabajadores del laboratorio de esta ciudad, cercana a Frankfurt, empezaron a encontrarse mal y tener problemas de coagulación de la sangre. Prácticamente a la vez, en otro laboratorio de Belgrado (Serbia), empezaron a reportar los mismos síntomas. En total, veinticinco personas afectadas con una fiebre hemorrágica que mató a siete de ellos. Lo peor: esos trabajadores contagiaron a otras dos personas más. Se confirmaba la transmisión humana.
Los dos laboratorios, el de Marburgo y el de Belgrado, tenían en común que trabajaban con monos importados de Uganda. Se pudo demostrar que los afectados habían entrado en contacto con fluidos corporales y tejidos de los primates. Más tarde hallaron indicios de que el verdadero reservorio del virus, bautizado como “virus de la fiebre de Marburg”, era algún tipo de murciélago, que podía infectar a monos y humanos.
Otro caso similar fue el escape de una cepa de gripe, H1N1, de otro laboratorio en 1977, donde estaban trabajando para elaborar una vacuna.

¿Qué pasó en Wuhan?
Hasta ahora, siguiendo el patrón habitual de las novelas, hemos hecho un planteamiento, explicado el nudo y nos queda el desenlace. Probablemente no vamos a poder cerrar un desenlace de forma definitiva y hará falta más tiempo y más investigación para aclarar de forma concluyente, si se puede, este asunto.
El 27 de diciembre de 2019 en el hospital Hubei Provincial Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine (HPHICWM) el Dr. Zhang Jixian, director del área de respiratorio y medicina intensiva de este hospital, atendió a una pareja de ancianos que acudieron con fiebre y dificultad respiratoria y objetivándose en el TAC de pulmón amplias zonas de neumonía bilateral, el doctor insistió en que el hijo de la pareja, que no tenía síntomas, se sometiera a una tomografía computarizada y se observaron las mismas lesiones inusuales. Los esposos y el hijo son el primer caso conocido y el único hasta entonces de trasmisión grupal hasta esa fecha de 26 de diciembre. No tenían ninguna conexión conocida con el mercado de Huanan. Otro paciente con imágenes de TC similares, que era trabajador del mercado de Huanan, fue ingresado el 27 de diciembre. Zhang, preocupado por una nueva enfermedad viral, probablemente infecciosa, informó de los cuatro casos a los funcionarios del hospital, quienes alertaron a los CDC del distrito de Jianghan ese mismo día. Durante el 28 y 29 de diciembre tres pacientes más, todos los cuales trabajaban en el mercado de Huanan, fueron admitidos y reconocidos con la misma enfermedad respiratoria desconocida.
Pero unos días antes una situación muy similar tuvo lugar en el Hospital Central de Wuhan. El 18 de diciembre la Dra. Ai Fen, directora del servicio de urgencias, se encontró con su primer paciente con neumonía inexplicable, un hombre de 65 años que había enfermado el 13 o el 15 de diciembre. Sin que la Dra. Fen lo supiera en ese momento, el paciente era un repartidor en el mercado de Huanan. Una tomografía computarizada reveló neumonía en ambos pulmones y no respondió a los tratamientos habituales.
De los primeros diecinueve casos en doce había una clara relación epidemiológica con el mercado.

“Las conclusiones a extraer son, primero que es fundamental mantener el respeto a la naturaleza pues si no controlamos las cadenas alimentarias seguirán llegando nuevos agentes infecciosos que pasarán del animal al ser humano. Y segundo que es también fundamental que los controles en los laboratorios de alta seguridad y en cualquier estudio de investigación estén sometidos a los principios éticos de la práctica médica”

Una de los científicos que ha profundizado más en el estudio de los primeros casos es el profesor Michael Worobey, canadiense, es biólogo evolutivo, profesor y director del departamento de Ecología y Biología Evolutiva de la Universidad de Arizona, que realizó varias publicaciones en revistas de impacto y de las cuales quiero destacar dos de ellas, la primera “Investigate the origins of COVID-19” en Science en mayo de 2021, este articulo ha sido descargado más de 5,7 millones de veces y citado en 2.650 artículos científicos. Y otra posterior “Dissecting the early COVID-19 cases in Wuhan” en la misma revista siete meses después. En su investigación señala que fueron capaces de extraer de manera fiable las coordenadas de latitud y longitud de 155 casos de los primeros 179 casos que hubo en Wuhan. La mayoría estaban agrupados en el centro de Wuhan, cerca de la orilla oeste del río Yangtze, con una alta densidad de casos cerca y alrededor del mercado de Huanan. Utilizaron una estimación de densidad del Kernel (KDE) para reconstruir una función de densidad de probabilidad subyacente a partir de la cual se extrajeron las ubicaciones de origen para cada caso. Este grupo de casos residía significativamente más cerca del mercado que los que trabajaban en él, lo que indica que habían estado expuestos al virus en el mercado o cerca de él. En el caso de los trabajadores del mercado, el riesgo de exposición era su lugar de trabajo y no sus lugares de residencia, que estaban significativamente más alejados que los casos no vinculados formalmente al mercado, por ello, según Worobey, "la agrupación de los casos de Covid-19 en diciembre alrededor del mercado contrasta con el patrón de casos ampliamente dispersos en todo Wuhan a principios de enero hasta mediados de febrero de 2020”.
Cuando otros autores como Holmes y colaboradores en la revista Cell, en septiembre de 2021, estudiaron también la relación epidemiológica de los primeros casos, confirmaron esta relación epidemiológica con el mercado y no la encontraron con la ubicación geográfica del laboratorio de virología de Wuhan, que está situado al sur del río Yangtze, al otro lado del mercado.

¿Estos hallazgos cierran la discusión en relación con el origen del SARS-CoV-2?
No, no del todo, y lo explico. Es verdad que en salud pública el definir las cadenas de transmisión y buscar el origen de ellas es un aspecto fundamental y parece evidente que el origen de la transmisión tuvo lugar en ese mercado, es decir, parece claro que los primeros casos tienen su origen en ese mercado de Wuhan. Pero hay tres preguntas fundamentales, todavía sin respuesta: la primera, ¿de dónde parte el virus?; la segunda, ¿cuál ha sido el animal intermediario?; y la tercera ¿por qué no se ha reproducido al 100% el genoma del virus en ninguno de los coronavirus hallados en murciélagos?
Probablemente será difícil contestar a estas tres preguntas y haría faltan más estudios virológicos y genómicos y además la colaboración del gobierno chino. Este aspecto fundamental no se ha producido en toda la evolución de la pandemia.
En cualquier caso, de todo lo expuesto se extraen varias conclusiones: una, que es fundamental mantener respeto a la naturaleza y que es posible que si no controlamos las cadenas alimentarias, seguirán llegando nuevos agentes infecciosos que pasarán del animal al ser humano; y la otra, que son muy importante los controles en los laboratorios de alta seguridad y que cualquier estudio de investigación debe estar sometidos a los principios éticos de la práctica médica.

ANOTNIO ZAPATERO GAVIRIA ILUSTRACION

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